Ácido fólico y embarazo en la prevención del autismo

El autismo, como sabemos, afecta a una proporción significativa de nuestros niños, y su prevalencia sigue aumentando. Desgraciadamente, no se dispone de una causa ni de un tratamiento eficaz. Durante muchas décadas se ha asumido que el autismo está causado por una anomalía genética, pero a pesar de décadas de investigación cada vez es más evidente que las anomalías genéticas son la causa del autismo en la gran minoría de los niños. De hecho, un reciente estudio de gemelos demuestra que la contribución del entorno y la genética al desarrollo del autismo es de aproximadamente 50/50. (1)

No es la primera vez que la medicina se enfrenta a un tipo de enfermedad tan difícil de diagnosticar y tratar. De hecho, los resultados de la investigación sobre los niños con autismo son paralelos a algunos de los mismos mecanismos biológicos que se encuentran en el cáncer. Ante una enfermedad tan difícil de tratar, la ciencia médica ha adoptado el enfoque de la prevención. A medida que aprendemos más sobre los factores de riesgo asociados al autismo, este es un enfoque que podemos adoptar. De hecho, algunos clínicos destacados han empezado a escribir sobre este enfoque. (2)

Prevenir la aparición del autismo supondría un gran avance. Así, el reciente artículo publicado en una de las principales revistas médicas ofrece una noticia emocionante.

En el artículo "Association Between Maternal Use of Folic Acid Supplements and Risk of Autism Spectrum Disorders in Children" (Asociación entre el uso materno de suplementos de ácido fólico y el riesgo de trastornos del espectro autista en los niños), publicado en Journal of the American Medical Association, investigadores de Noruega informan de un estudio prospectivo de 85.176 niños. (3)

Se realizó un seguimiento de estos niños y sus madres desde varias semanas antes del embarazo hasta la infancia para determinar la exposición de la madre al ácido fólico en el momento de la concepción y si el niño desarrollaba uno de los trastornos del espectro autista (TEA). En total, 270 de los niños desarrollaron un TEA (aproximadamente 3 de cada 1000). El estudio descubrió que el riesgo de desarrollar un trastorno autista, pero no el síndrome de Asperger o el trastorno generalizado del desarrollo no especificado, era menor en las madres que tomaban suplementos de ácido fólico desde 4 semanas antes hasta 8 semanas después del inicio del embarazo.

Aunque se trata de una noticia emocionante, la historia del folato es muy complicada. Otros estudios en Estados Unidos también han demostrado que el ácido fólico alrededor de la concepción reduce el riesgo de autismo (4) , pero otros estudios de Estados Unidos han demostrado que la toma de suplementos de ácido fólico durante el embarazo puede ser un factor de riesgo para desarrollar autismo (5). ¿Cómo puede ser esto? Para entender los resultados complementarios, y aparentemente contradictorios, tenemos que profundizar.

Debemos dar un paso atrás y considerar el estudio de Noruega y sus resultados. Este estudio se realizó en Noruega, donde la prevalencia del TEA es mucho menor que en Estados Unidos. En este estudio, el TEA se diagnosticó en unos 3 de cada 1000 niños (0,3%), mientras que las estimaciones más recientes en Estados Unidos indican que el TEA afecta a 1 de cada 88 niños (1,1%), es decir, a unos 3,5 veces más niños. Esto sugiere que las causas de los TEA pueden ser diferentes en los Estados Unidos en comparación con Noruega, lo que sugiere que las mismas estrategias terapéuticas preventivas pueden no ser completamente iguales en los diferentes países, ya que diferentes mecanismos biológicos pueden ser el principal motor de los TEA en varios países. Los autores también admiten varios factores de confusión que no pudieron ser controlados en su estudio.

Por ejemplo, las mujeres que tenían más probabilidades de tomar suplementos de ácido fólico en el momento de la concepción también tenían un nivel socioeconómico más alto y más probabilidades de estar concienciadas con la salud, lo que plantea la posibilidad de que otros factores que no se midieron durante el embarazo y la infancia pudieran haber reducido el riesgo en lugar de los suplementos de ácido fólico. Además, las mujeres de este estudio eran en general sanas, tenían una baja tasa de uso de medicamentos durante el embarazo y era más probable que fueran madres primerizas, todos ellos factores que reducen el riesgo de que un niño desarrolle autismo en general. Sin embargo, los autores señalan que el efecto protector hallado para el ácido fólico no se encontró para el suplemento de aceite de pescado, a pesar de que estas características maternas eran similares para las mujeres que utilizaron el suplemento de aceite de pescado.​

Una limitación que los autores no mencionaron en su manuscrito es la diferencia en el enriquecimiento de los alimentos con ácido fólico en Noruega en comparación con otros países como Estados Unidos. Dado que se ha descubierto que el ácido fólico previene los defectos del tubo neural, hace aproximadamente dos décadas se recomendó oficialmente en Estados Unidos la administración de suplementos de ácido fólico a todas las mujeres en edad fértil. Además, se exigió que todos los cereales vendidos en Estados Unidos estuvieran enriquecidos con ácido fólico. Estas medidas han reducido drásticamente el número de defectos de nacimiento relacionados con el tubo neural.

En cambio, Noruega no exige la administración de suplementos de folato a las mujeres en edad fértil ni el enriquecimiento de los alimentos. Por lo tanto, en el contexto de la diferencia en la política pública de suplementos de ácido fólico y fortificación entre los dos países, la importancia de esta investigación para la prevención del autismo en los Estados Unidos puede ser algo abrumadora.

El otro aspecto importante y sutil de la suplementación con ácido fólico es el hecho de que la forma de suplementación y fortificación de ácido fólico, ampliamente utilizada, es una forma sintética oxidada de folato. Esto se debe principalmente al hecho de que esta forma de folato es barata, lo que permite un enriquecimiento generalizado de los alimentos. La forma oxidada del folato necesita ser convertida en una forma reducida por la dihidrofolato reductasa para ser utilizada de forma óptima por los sistemas metabólicos del cuerpo. Se ha descubierto que los cambios genéticos perjudiciales en esta enzima están asociados al autismo (6). Dichos cambios en la actividad enzimática podrían dar lugar a la acumulación de la forma oxidada del folato y a la reducción de la forma reducida del mismo. En tal caso, puede ser ventajoso utilizar una forma reducida de folato como el 5-metiltetrahidrofolato o el ácido folínico.

Además, en la última década se ha descubierto un autoanticuerpo contra el receptor alfa del folato. Este autoanticuerpo impide que el ácido fólico sea transportado a órganos específicos, como el cerebro, la tiroides y la placenta (7). Estos anticuerpos se han relacionado con discapacidades del neurodesarrollo, incluido el autismo, en niños (7) y con defectos del tubo neural (8) y subfertilidad (9) cuando se encuentran en mujeres. En los niños con TEA y estos autoanticuerpos, la suplementación con una forma reducida de folato, específicamente el ácido folínico, parece ser beneficiosa en estudios preliminares (7).

No está claro cómo se desarrollan estos autoanticuerpos. Se sabe que los autoanticuerpos del receptor de folato presentan una reacción cruzada con los receptores de folato de la leche humana, bovina y caprina, lo que sugiere que la exposición a cualquiera de estos productos lácteos podría dar lugar al desarrollo de estos autoanticuerpos (10).

Sin embargo, también es muy posible que niveles elevados de ácido fólico sintético, como podría ocurrir con una suplementación excesiva o cuando el ácido fólico no se convierte a su forma reducida debido a variantes genéticas perjudiciales, también podrían dar lugar a la producción de autoanticuerpos. En cualquiera de los dos casos, la existencia de autoanticuerpos puede bloquear el transporte de folato a varios órganos del cuerpo, independientemente de la cantidad de ácido fólico que se administre como suplemento.

Además, la variación genética en el transportador de folato reducido, otro mecanismo que transporta folatos, específicamente folatos reducidos, a los órganos, se ha relacionado con el autismo cuando está presente en el niño (11) o en la madre (12). De nuevo, el hecho de que los cambios genéticos en la madre puedan afectar al resultado del niño ejemplifica la importancia del metabolismo del folato durante el embarazo. El hecho de que este portador de folatos sea específico para folatos reducidos ejemplifica de nuevo la importancia de los folatos reducidos en el desarrollo fetal. Cabe destacar que el transportador de folato reducido es un mecanismo particularmente importante para el transporte de folato a los órganos cuando el autoanticuerpo del receptor de folato alfa bloquea el mecanismo de transporte del ácido fólico.

Recientemente, DeSoto y Hitlan (5) utilizaron el conjunto de datos de uso público del Centers for Disease Control Vaccine Safety Datalink para examinar la relación entre el desarrollo de los TEA y el uso de ácido fólico durante el embarazo. Encontraron que tanto el TEA como el trastorno autista estaban asociados con las madres que declaraban haber tomado suplementos de folato durante el embarazo. También descubrieron que tanto el TEA como el trastorno autista estaban asociados a vivir por debajo del umbral de la pobreza, entre otros factores.

A diferencia del estudio de Noruega, que era prospectivo, la información sobre la administración de suplementos de folato durante el embarazo en el estudio de Desoto y Hitlan se obtuvo mediante un informe retrospectivo y no distinguía la administración de suplementos de ácido fólico durante la concepción de la administración de suplementos de ácido fólico durante todo el embarazo. Además, la base de datos utilizada por Desoto y Hitlan probablemente representaba mejor la clase social económica más baja en comparación con el estudio de Noruega.

Entonces, ¿qué significa todo esto para reducir el riesgo de tener un hijo autista en Estados Unidos? Tanto el estudio de Noruega (3) como el reciente estudio de la Universidad de California en Davis (11) sugieren que la administración de suplementos de folato en el momento de la concepción es importante para prevenir el desarrollo del autismo. Esto no es especialmente sorprendente, ya que el folato es esencial para el crecimiento, la reproducción y la estabilidad de las células y es fundamental para garantizar que los genes se copien sin errores.

Todo ello es esencial para el feto en crecimiento, especialmente al principio del embarazo, cuando se están formando los órganos. En general, en Estados Unidos se recomienda a las mujeres tomar vitaminas prenatales si esperan quedarse embarazadas y durante el embarazo. Además, muchos alimentos, especialmente los cereales, están enriquecidos con ácido fólico en Estados Unidos. Por lo tanto, los resultados de estos estudios no deberían ser especialmente aplicables a las mujeres que siguen los consejos de sus médicos y tienen una buena nutrición. Estas mujeres ya han reducido su riesgo.

El hecho de que sigamos analizando estos simples factores que sabemos que son importantes para el embarazo es estupendo. Sin embargo, el hecho de que tantas anomalías de la vía del folato se asocien con el autismo y que estos factores puedan afectar al feto y al niño más allá del breve periodo durante la concepción debería ser una llamada de atención para que la investigación médica salga de su zona de confort y observe nuevos y más complicados factores relacionados con el metabolismo del folato que podrían estar relacionados con el desarrollo del autismo.

De hecho, hemos encontrado varios marcadores genéticos y autoinmunes que están relacionados con el desarrollo del autismo, pero todavía no entendemos cómo estos factores interactúan entre sí y con otros factores metabólicos, genéticos y ambientales para conducir al desarrollo del autismo. Y lo que es más importante, los estudios de tratamiento que conducen a estrategias preventivas sólo están empezando a ser discutidos. El estudio de Noruega es importante, pero es sólo el principio; dado el continuo aumento de la prevalencia del autismo, se necesitan urgentemente estudios de tratamiento para ayudar a nuestros niños.

Referencias

1. Hallmayer J, Cleveland S, Torres A, Phillips J, Cohen B, Torigoe T, Miller J, Fedele A, Collins J, Smith K, Lotspeich L, Croen LA, Ozonoff S, Lajonchere C, Grether JK, Risch N. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Archives of general psychiatry. 2011;68(11):1095-1102.


2. Berger D. From preconception to infancy: environmental and nutritional strategies for lowering the risk of autism. Autism Science Digest. 2012;1(4):17-25.


3. Suren P, Roth C, Bresnahan M, Haugen M, Hornig M, Hirtz D, Lie KK, Lipkin WI, Magnus P, Reichborn-Kjennerud T, Schjolberg S, Davey Smith G, Oyen AS, Susser E, Stoltenberg C. Association between maternal use of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in children. JAMA . 2013;309(6):570-577. PMCID:


4. Schmidt RJ, Tancredi DJ, Ozonoff S, Hansen RL, Hartiala J, Allayee H, Schmidt LC, Tassone F, Hertz-Picciotto I. Maternal periconceptional folic acid intake and risk of autism spectrum disorders and developmental delay in the CHARGE (CHildhood Autism Risks from Genetics and Environment) case-control study. The American journal of clinical nutrition. 2012;96(1):80-89.


5. DeSoto C, Hitlan RT. Synthetic folic acid supplementation during pregnancy may increase the risk of developing autism. J Ped Biochem. 2012;2(4):251-261.


6. Adams M, Lucock M, Stuart J, Fardell S, Baker K, Ng X. Preliminary evidence for involvement of the folate gene polymorphism 19bp deletion-DHFR in occurrence of autism. Neuroscience letters. 2007;422(1):24-29.


7. Frye RE, Sequeira JM, Quadros EV, James SJ, Rossignol DA. Cerebral folate receptor autoantibodies in autism spectrum disorder. Molecular psychiatry. 2012, in press.


8. Molloy AM, Quadros EV, Sequeira JM, Troendle JF, Scott JM, Kirke PN, Mills JL. Lack of association between folate-receptor autoantibodies and neural-tube defects. N Engl J Med. 2009; 361(2):152-160.


9. Berrocal-Zaragoza MI, Fernandez-Ballart JD, Murphy MM, Cavalle-Busquets P, Sequeira JM, Quadros EV. Association between blocking folate receptor autoantibodies and subfertility. Fertil Steril. 2009;91(4 Suppl):1518-1521.


10. Ramaekers VT, Sequeira JM, Blau N, Quadros EV. A milk-free diet downregulates folate receptor autoimmunity in cerebral folate deficiency syndrome. Dev Med Child Neurol. 2008; 50(5):346-352.


11. James SJ, Melnyk S, Jernigan S, Cleves MA, Halsted CH, Wong DH, Cutler P, Bock K, Boris M, Bradstreet JJ, Baker SM, Gaylor DW. Metabolic endophenotype and related genotypes are associated with oxidative stress in children with autism. American journal of medical genetics. Part B, Neuropsychiatric genetics. 2006;141B(8):947-956.


12. James SJ, Melnyk S, Jernigan S, Pavliv O, Trusty T, Lehman S, Seidel L, Gaylor DW, Cleves MA. A functional polymorphism in the reduced folate carrier gene and DNA hypomethylation in mothers of children with autism. American journal of medical genetics. Part B, Neuropsychiatric genetics. 2010;153B(6):1209-1220.


Por el Dr. Richard Frye - Director de Investigación del Autismo en el Hospital Infantil de Arkansas de la Universidad de Ciencias Médicas de Arkansas
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